四氢姜黄素衍生物的设计、合成及生物活性研究

综述了姜黄素及四氢姜黄素的抗氧化、抗炎、防癌抗癌及预防与治疗心血管疾病等生物活性,并阐述了它们的作用机制,还概述了姜黄素衍生物及类似物的研究进展。 姜黄素存在生物利用度低的问题,在论文中,以姜黄素的体内氢化衍生物四氢姜黄素作为先导化合物,设计以甲基保护其结构中β-二酮中间的亚甲基,增加稳定性的同时,利用四氢姜黄素结构中的酚羟基,在苯环上引入氨甲基设计了其Mannich碱类衍生物,以期改善母体化合物的生物利用度。 本论文中研究了目标化合物的合成方法,以姜黄素为起始原料,经还原、酰化、C-烃化、水解、Mannich反应共五步反应完成了目标化合物的合成,该路线简便易行、收率较高,为四氢姜黄素衍生物的开发应用奠定了基础。本论文共合成了27个四氢姜黄素衍生物,均未见文献报道。目标化合物经核磁共振氢谱、碳谱和红外等确认结构。 对四氢姜黄素和部分目标化合物的抗氧化作用进行了初步测试。大部分四氢姜黄素衍生物抑制LPS激活小胶质细胞释放NO的活性都高于母体四氢姜黄素,其中Ⅶd,Ⅶj的活性显著高于四氢姜黄素和姜黄素。大部分四氢姜黄素衍生物能显著的消除DPPH自由基,尤其以引入吡咯烷亚甲基时(Ⅵd和Ⅶd)活性最佳。 对四氢姜黄素和目标化合物抑制人白血病细胞株HL-60增殖进行了初步研究,发现部分目标化合物对HL-60具有较强的杀伤作用,活性大部分显著强于母体化合物,其中苄基哌嗪亚甲基为取代基时(Ⅶm)杀伤作用较强,其IC_(50)与姜黄素相当。 论文研究结果表明,四氢姜黄素Mannich碱类化合物的抗氧化和抗癌活性突出,值得深入研究。